Η διάσημη εκκλησία της Παναγίας της Εκατονταπυλιανής ή Καταπολιανής βρίσκεται στο βορειοανατολικό τμήμα της Παροικιάς, σε μικρή απόσταση από το λιμάνι. Αποτελεί ένα από τα σημαντικότερα παλαιοχριστιανικά μνημεία του Ελλαδικού χώρου.
Σύμφωνα με την παράδοση οικοδομήθηκε κατά τον 4ο αιώνα από τον Μεγάλο Κωνσταντίνο ή τη μητέρα του Αγία Ελένη, έπειτα από τάμα που έκανε η τελευταία όταν επισκέφθηκε το νησί πηγαίνοντας στου Αγίους Τόπους με στόχο να βρει τον Τίμιο Σταυρό. Το τάμα της Αγίας προέβλεπε ότι αν καταφέρει να ανακαλύψει τον Σταυρό θα χτίσει στο σημείο της προσευχής της έναν μεγαλόπρεπο ναό. Το αρχικό κτίριο, μια σταυρική ξυλόστεγη βασιλική, καταστράφηκε πιθανώς από πυρκαγιά και ανακατασκευάστηκε την εποχή του βυζαντινού αυτοκράτορα Ιουστινιανού με την προσθήκη τρούλλου με ημιθόλια. Στη διάρκεια των επόμενων αιώνων η εκκλησία γνώρισε και άλλες καταστροφές και λεηλασίες. Σήμερα, μετά την αποκατάσταση που άρχισε το 1959, έχει την μορφή της εποχής του Ιουστινιανού. Ο περίλαμπρος ναός έχει 99 ανοιχτές και μία κλειστή πύλη και στην πραγματικότητας πρόκειται για ολόκληρο κτιριακό συγκρότημα, με τον κυρίων ναό και με έξι παρεκκλήσια αφιερωμένα σε διάσημους αγίους.
Στη νότια πλευρά το ναού βρίσκεται βαπτιστήριο που χρονολογείται από τον 4ο αιώνα και είναι το αρχαιότερο και καλύτερα διατηρημένο βαπτιστήριο σε όλη την ορθόδοξη ανατολή.
Η εκκλησία γιορτάζει τον 15αύγουστο με μεγάλο πανηγύρι, που είναι και η σημαντικότερη γιορτή του νησιού. Η λειτουργία της Ανάστασης στον ναό είναι επίσης ιδιαίτερα ατμοσφαιρική.
Στον χώρο στεγάζεται επίσης και το βυζαντινό μουσείο, όπου εκτίθενται σπάνιας τέχνης εικόνες, ξυλόγλυπτα και άλλα εκκλησιαστικά κειμήλια από την περίοδο του Βυζαντίου και της Τουρκοκρατίας.
